+
Cápsulas Altace (ramipril) resalta LA INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN ADVERTENCIA: toxicidad fetal Ver ficha técnica completa de caja completa reciente advertencia grandes cambios INDICACIONES Y USO ALTACE es una enzima convertidora de angiotensina (ECA) indicado para el tratamiento de la hipertensión, para disminuir la presión arterial. Reducir la presión arterial reduce el riesgo de eventos cardiovasculares fatales y no fatales, principalmente los accidentes cerebrovasculares y el infarto de miocardio. Puede ser utilizado solo o en combinación con diuréticos de tiazida (1.1). En pacientes de 55 años o mayores con alto riesgo de desarrollar un evento cardiovascular mayor, ALTACE está indicado para reducir el riesgo de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte por causas cardiovasculares (1.2). ALTACE está indicada en pacientes estables que han demostrado signos clínicos de insuficiencia cardiaca post-infarto de miocardio congestiva (1,3). Dosis y administración Hipertensión: La dosis inicial es de 2,5 mg a 20 mg una vez al día. Ajustar la dosis según la respuesta de la presión arterial después de 24 semanas de tratamiento. La dosis usual de mantenimiento después de la titulación es de 2,5 mg a 20 mg al día en dosis única o dosis iguales (2.1). Reducción en el riesgo de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte por causas cardiovasculares: 2,5 mg una vez al día durante 1 semana, 5 mg una vez al día durante 3 semanas, y aumentó según la tolerancia a una dosis de mantenimiento de 10 mg una vez al día (2.2). La insuficiencia cardiaca post-infarto de miocardio: Dosis inicial de 2,5 mg dos veces al día. Si el paciente se vuelve hipotensor a esta dosis, reducir la dosis a 1,25 mg dos veces al día. Aumentar la dosis según la tolerancia hacia una dosis de 5 mg dos veces al día, con incrementos de dosis de aproximadamente 3 semanas de separación (2.3). Ajuste de la dosis: Véanse las secciones respectivas relacionadas con Ajuste de la dosis en situaciones especiales (2.5). Formas farmacéuticas y concentraciones Contraindicaciones Advertencias y precauciones reacciones adversas a medicamentos Interacciones Uso en poblaciones específicas ADVERTENCIA: toxicidad fetal 1 INDICACIONES Y USO 1.1 ALTACE La hipertensión está indicado para el tratamiento de la hipertensión, para disminuir la presión arterial. Reducir la presión arterial reduce el riesgo de eventos cardiovasculares fatales y no fatales, principalmente los accidentes cerebrovasculares y el infarto de miocardio. Estos beneficios se han observado en los ensayos controlados de fármacos antihipertensivos entre una amplia variedad de clases farmacológicas que incluyen este fármaco. Control de la presión arterial debe ser parte de la gestión integral del riesgo cardiovascular, incluyendo, en su caso control, lípidos, la diabetes, la terapia antitrombótica, dejar de fumar, el ejercicio y la ingesta de sodio limitado. Muchos pacientes requerirán más de un medicamento para alcanzar los objetivos de presión arterial. Para obtener consejos específicos sobre los objetivos y la gestión, véanse las directrices, tales como los de la presión arterial alta Nacional de Programas de Educación Comité Nacional Conjunto sobre Prevención, Detección, Evaluación y Tratamiento de la Hipertensión Arterial (JNC) publicada. Numerosos fármacos antihipertensivos, a partir de una variedad de clases farmacológicas y con diferentes mecanismos de acción, se ha demostrado en ensayos controlados aleatorios para reducir la morbilidad y mortalidad cardiovascular, y se puede concluir que se trata de la reducción de la presión sanguínea, y no alguna otra propiedad farmacológica de las drogas, que es en gran parte responsable de esos beneficios. El beneficio desenlace cardiovascular mayor y más consistente ha habido una reducción en el riesgo de accidente cerebrovascular, pero las reducciones en el infarto de miocardio y la mortalidad cardiovascular también se han visto regularmente. sistólica o diastólica elevada causa un mayor riesgo cardiovascular, y el aumento del riesgo absoluto por mmHg es mayor a presiones sanguíneas más altas, por lo que incluso modestas reducciones de la hipertensión severa pueden proporcionar un beneficio sustancial. reducción del riesgo relativo de la reducción de la presión arterial es similar en poblaciones con diferentes riesgo absoluto, por lo que el beneficio absoluto es mayor en los pacientes que están en mayor riesgo independiente de su hipertensión (por ejemplo, los pacientes con diabetes o hiperlipemia) era de esperarse, y estos pacientes beneficiarse de un tratamiento más agresivo a un objetivo de presión arterial más baja. Algunos fármacos antihipertensivos tienen efectos sobre la presión arterial más pequeños (como monoterapia) en pacientes de raza negra, y muchos fármacos antihipertensivos tienen indicaciones y efectos (por ejemplo, en la angina de pecho, insuficiencia cardíaca o enfermedad renal diabética) adicionales aprobadas. Estas consideraciones pueden guiar la selección de la terapia. ALTACE Puede ser utilizado solo o en combinación con diuréticos de tiazida. 1.2 Reducción del riesgo de infarto de miocardio, ictus y muerte por causa cardiovascular en los ALTACE está indicado en pacientes de 55 años o mayores con alto riesgo de desarrollar un evento cardiovascular mayor debido a un historial de enfermedad arterial coronaria, accidente cerebrovascular, enfermedad vascular periférica, o la diabetes que se acompaña de al menos otro factor de riesgo cardiovascular (hipertensión, niveles elevados de colesterol total, niveles bajos de HDL, el consumo de cigarrillos, o microalbuminuria documentado), para reducir el riesgo de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte por causas cardiovasculares. ALTACE se puede utilizar, además de otros tratamientos necesarios (tales como antihipertensivos, antiagregantes plaquetarios, o terapia hipolipemiante) ver Estudios Clínicos (14.2). 1.3 Insuficiencia Cardiaca ALTACE infarto de miocardio está indicada en pacientes estables que han demostrado signos clínicos de insuficiencia cardíaca congestiva en los primeros días después de sufrir un infarto de miocardio agudo. La administración de ALTACE a tales pacientes se ha demostrado que disminuye el riesgo de muerte (muerte cardiovascular principalmente) y para disminuir los riesgos de hospitalización y la progresión relacionada con la insuficiencia para insuficiencia cardíaca grave / resistente ver Estudios clínicos (14.3). 2 DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN 3 FORMAS Y CONCENTRACIONES 4 CONTRAINDICACIONES 5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES 6 REACCIONES ADVERSAS DOSIS 6.1 Experiencia en ensayos clínicos Dado que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica. ALTACE se ha evaluado la seguridad en más de 4000 pacientes con hipertensión de estos, 1.230 pacientes fueron estudiados en ensayos controlados EE. UU., y 1107 fueron estudiados en ensayos controlados extranjeros. Casi 700 de estos pacientes fueron tratados durante al menos un año. La incidencia global de eventos adversos fue similar en los pacientes Altace y placebo. Los efectos secundarios clínicos más frecuentes (posible o probablemente relacionadas con el fármaco en estudio) reportados por los pacientes que reciben ALTACE en ensayos controlados con placebo fueron: dolor de cabeza (5,4), mareos (2,2), y la fatiga o astenia (2.0), pero sólo la última fue más frecuente en los pacientes ALTACE que en los pacientes que recibieron placebo. En general, los efectos secundarios fueron leves y transitorios, y no había relación con la dosis total dentro del rango de 1,25 mg MG20. fue necesario suspender el tratamiento debido a un efecto secundario en aproximadamente 3 de los pacientes tratados con EE. UU. ALTACE. Las razones más comunes para la discontinuación fueron: tos (1,0), mareos (0,5), y la impotencia (0,4). De los efectos secundarios observados, consideradas posible o probablemente relacionadas con el fármaco del estudio que se ha producido en los ensayos controlados con placebo de los Estados Unidos en más de 1 de los pacientes tratados con ALTACE, solamente astenia (fatiga) fue más frecuente en ALTACE que el placebo (2 n13 / 651 vs 1 n2 / 286, respectivamente). En ensayos controlados con placebo, también hubo un exceso de la infección del tracto respiratorio superior y el síndrome de la gripe en el grupo ALTACE, no atribuido en ese momento al ramipril. Como estos estudios se llevaron a cabo antes de la relación de la tos a inhibidores de la ECA fue reconocido, algunos de estos eventos puede representar la tos inducida por ramipril. En un posterior estudio de 1 año, aumento de la tos se observó en casi el 12 de los pacientes Altace, con cerca de 4 de los pacientes que requieren la interrupción del tratamiento. Reducción en el riesgo de infarto de miocardio, ictus y muerte por causas cardiovasculares Los datos de seguridad en el estudio del corazón Resultados Prevention Evaluation (HOPE) se recogieron como razones de la suspensión o la interrupción temporal del tratamiento. La incidencia de tos fue similar a la observada en el ensayo agudo de miocardio Ramipril eficacia (AIRE). La tasa de angioedema fue el mismo que en los ensayos clínicos previos ver Advertencias y precauciones (5.1). Tabla 1. razones de la suspensión o interrupción temporal de TreatmentHOPE Estudio Otras reacciones adversas Otras reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos controlados (en menos de 1 de los pacientes Altace), o eventos raros observados en la experiencia post-comercialización, los siguientes (en algunos, una relación causal con el fármaco es incierta): cardiovascular: hipotensión sintomática (en el 0,5 de los pacientes en los ensayos de Estados Unidos) véase Advertencias y precauciones (5.5), síncope, y palpitaciones. Hematológicas: pancitopenia, anemia hemolítica y trombocitopenia. La disminución en la hemoglobina o hematocrito (un valor bajo y una disminución de 5 g / dl o 5, respectivamente) fueron poco frecuentes, que ocurren en los pacientes que recibieron 0,4 de ALTACE solo y en los pacientes que recibieron 1.5 de ALTACE más un diurético. Renal: La insuficiencia renal aguda. Algunos pacientes hipertensos sin enfermedad renal preexistente aparente han desarrollado menor, generalmente transitoria, aumento del nitrógeno ureico en sangre y creatinina sérica cuando se toma ALTACE, sobre todo cuando se le dio ALTACE concomitantemente con un diurético véase Advertencias y precauciones (5.3). El edema angioneurótico: edema angioneurótico ha sido reportado en 0,3 de los pacientes en los ensayos clínicos de Estados Unidos de ALTACE ver Advertencias y precauciones (5.1). Gastrointestinales: insuficiencia hepática, hepatitis, ictericia, pancreatitis, dolor abdominal (a veces con cambios enzimáticos que sugieren pancreatitis), anorexia, estreñimiento, diarrea, sequedad de boca, dispepsia, disfagia, gastroenteritis, aumento de la salivación, y alteración del gusto. Dermatológicas: reacciones de hipersensibilidad aparente (manifestada por la urticaria, prurito, rash, o con o sin fiebre), fotosensibilidad, púrpura, onicolisis, pénfigo, penfigoide, eritema multiforme, necrólisis epidérmica tóxica y síndrome de Stevens-Johnson. Neurológica y psiquiátrica: ansiedad, amnesia, convulsiones, depresión, pérdida, insomnio, nerviosismo, neuralgia, neuropatía, parestesia, somnolencia, zumbido de oídos, temblores, vértigo, trastornos de la visión y de la audición. Varios: Al igual que con otros inhibidores de la ECA, un complejo de síntomas Se ha informado que pueden incluir una ANA positiva, una velocidad de sedimentación globular elevada, artralgia / artritis, mialgia, fiebre, vasculitis, eosinofilia, fotosensibilidad, erupción cutánea y otras manifestaciones dermatológicas. Además, al igual que con otros inhibidores de la ECA, se ha reportado neumonitis eosinofílica. Otros: artralgia, artritis, disnea, edema, epistaxis, impotencia, aumento de la sudoración, malestar general, mialgia, y aumento de peso. 6.2 Experiencia post-comercialización Además de las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos, se han notificado casos raros de hipoglucemia durante el tratamiento ALTACE cuando se administra a pacientes que toman concomitantemente agentes hipoglucemiantes orales o insulina. La relación causal es desconocido. 6.3 Hallazgos clínicos y pruebas de laboratorio: creatinina urea en la sangre: Los aumentos en los niveles de creatinina se produjeron en pacientes que recibieron 1.2 de ALTACE solo, y en los pacientes que recibieron 1.5 de ALTACE y un diurético. Los aumentos en los niveles de nitrógeno de urea en sangre se produjeron en 0,5 de los pacientes que recibieron ALTACE solo y en 3 de los pacientes que recibieron ALTACE con un diurético. Ninguno de estos incrementos requiere la interrupción del tratamiento. Los aumentos en los valores de laboratorio son más probable que ocurra en pacientes con insuficiencia renal o aquellos tratados previamente con un diurético y, con base en la experiencia con otros inhibidores de la ECA, se espera que sea especialmente probable en pacientes con estenosis de la arteria renal ver Advertencias y Precauciones (5.3 ). A medida que disminuye la secreción de aldosterona ramipril, se puede producir la elevación del potasio sérico. Use suplementos de potasio y diuréticos ahorradores de potasio con precaución y monitorizar los pacientes con frecuencia el potasio sérico ver Advertencias y Precauciones (5.8). Hemoglobina y hematocrito: Las disminuciones en la hemoglobina o hematocrito (un valor bajo y una disminución de 5 g / dl o 5, respectivamente) fueron poco frecuentes, que ocurren en los pacientes que recibieron 0,4 de ALTACE solo y en los pacientes que recibieron 1.5 de ALTACE más un diurético. Ninguno de los pacientes estadounidenses interrumpieron el tratamiento debido a la disminución de la hemoglobina o hematocrito. Otras relaciones causales (desconocidos): cambios clínicamente importantes en las pruebas de laboratorio estándar rara vez se asocian con la administración ALTACE. Las elevaciones de las enzimas hepáticas, bilirrubina sérica, ácido úrico y glucosa en la sangre se han reportado, al igual que los casos de hiponatremia e incidentes aislados de leucopenia, eosinofilia, y proteinuria. En los ensayos de Estados Unidos, a menos de 0,2 de los pacientes interrumpieron el tratamiento de anomalías de laboratorio todos estos eran casos de proteinuria o pruebas de función hepática anormales. 7 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS 7.1 Diuréticos pacientes tratados con diuréticos, especialmente aquellos en los que recientemente se instituyó tratamiento con diuréticos, pueden experimentar ocasionalmente una reducción excesiva de la presión arterial después de la iniciación de la terapia con ALTACE. La posibilidad de efectos hipotensores con ALTACE puede minimizarse, ya sea disminuyendo o suspendiendo el diurético o el aumento de la ingesta de sal antes de la iniciación del tratamiento con Altace. Si esto no es posible, reducir la dosis inicial ver Dosis y Administración (2). 7.2 Agentes de aumento de potasio en suero La administración conjunta de ALTACE con otras drogas que elevan los niveles séricos de potasio puede provocar hiperpotasemia. Controlar el potasio sérico en estos pacientes. 7.3 Otros agentes que afectan RAS En general, evitar el uso combinado de los inhibidores del SRA. ver Advertencias y precauciones (5.7). No coadministrar con aliskiren ALTACE en pacientes con diabetes ver Contraindicaciones (4). 7.4 litio niveles y síntomas de toxicidad por litio litio aumento de suero han sido reportados en pacientes tratados con inhibidores de la ECA durante el tratamiento con litio, por lo tanto, se recomienda la monitorización frecuente de los niveles séricos de litio. Si se usa también un diurético, el riesgo de toxicidad de litio puede aumentar. 7.5 Reacciones Oro nitritoides (síntomas incluyen enrojecimiento facial, náuseas, vómitos e hipotensión) se han notificado en raras ocasiones en pacientes en tratamiento con oro inyectable (aurotiomalato de sodio) y el tratamiento con IECA concomitante con ALTACE. 7.6 Agentes antiinflamatorios no esteroideos-inflamatorios, incluyendo selectivo de la ciclooxigenasa-2 (COX-2 inhibidores) en pacientes que son de edad avanzada, depleción de volumen (incluidas las relativas a la terapia con diuréticos), o con la función renal comprometida, la administración conjunta de AINE, incluyendo inhibidores selectivos de la COX-2, con inhibidores de la ECA, incluyendo ramipril, pueden producir un deterioro de la función renal, incluyendo una posible insuficiencia renal aguda. Estos efectos son generalmente reversibles. Vigilar periódicamente la función renal en pacientes que reciben tratamiento con AINE y ramipril. El efecto antihipertensivo de los inhibidores de la ECA, incluyendo ramipril, puede ser atenuada por los AINEs. (Temsirolimus por ejemplo), la terapia tomando 7.7 Inhibidores de mTOR pacientes inhibidor de mTOR concomitante puede estar en mayor riesgo de angioedema véase Advertencias y precauciones (5.1). 8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS 8.1 Embarazo Embarazo categoría D El uso de fármacos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina durante el segundo y tercer trimestre del embarazo reduce la función renal fetal y aumenta fetal y la morbilidad neonatal y la muerte. oligohidramnios resultantes pueden estar asociados con hipoplasia pulmonar fetal y deformaciones del esqueleto. efectos adversos neonatales potenciales incluyen hipoplasia craneal, anuria, hipotensión, insuficiencia renal y la muerte. Cuando se detecta el embarazo, deje de ALTACE tan pronto como sea posible. Estos resultados adversos se asocian generalmente con el uso de estos fármacos en el segundo y tercer trimestre del embarazo. La mayoría de los estudios epidemiológicos que examinan las anomalías fetales después de la exposición al uso antihipertensivo en el primer trimestre del embarazo tienen ya no se diferencian fármacos que afectan el sistema renina-angiotensina de otros agentes antihipertensivos. El manejo adecuado de la hipertensión materna durante el embarazo es importante para optimizar los resultados tanto para la madre como para el feto. En el caso poco común de que no existe una alternativa adecuada a la terapia con medicamentos que afectan el sistema renina-angiotensina para un paciente en particular, informar a la madre del riesgo potencial para el feto. Realizar exámenes de ultrasonido de serie para evaluar el entorno intra-amniótica. Si se observa oligohidramnios, deje de ALTACE menos que se considere a la madre para salvar vidas. Las pruebas fetales puede ser el caso, en la semana del embarazo. Los pacientes y los médicos deben ser conscientes, sin embargo, que pueden no aparecer hasta después de oligohidramnios el feto ha sufrido daños irreversibles. Observar de cerca los lactantes con antecedentes de exposición en el útero a ALTACE para la hipotensión, oliguria e hiperpotasemia ver Uso en poblaciones específicas (8.4). 8.3 Madres lactantes La ingestión de una dosis oral de 10 mg única de ALTACE dio lugar a cantidades indetectables de ramipril y sus metabolitos en la leche materna. Sin embargo, debido a múltiples dosis pueden producir bajas concentraciones de leche que no son predecibles a partir de una sola dosis, no use ALTACE en madres lactantes. 8.4 Uso pediátrico Los neonatos con antecedentes de exposición en el útero a ALTACE: Si oliguria o hipotensión ocurre, la atención directa hacia el apoyo de la presión arterial y la perfusión renal. transfusiones de intercambio o de diálisis pueden ser necesarios como un medio de revertir la hipotensión y / o la sustitución de la función renal desordenada. Ramipril, que atraviesa la placenta, se puede retirar de la circulación neonatal por estos medios, pero la experiencia limitada no ha demostrado que tal eliminación es fundamental para el tratamiento de estos niños. No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos. daño renal irreversible se ha observado en ratas de muy corta edad con una dosis única de ALTACE. 8.5 Uso geriátrico Del número total de pacientes que recibieron ALTACE en estudios clínicos de Estados Unidos de ALTACE, 11,0 eran mayores de 65 años de edad, mientras que 0,2 eran 75 años de edad. No se observaron diferencias generales en la eficacia o seguridad entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes, y otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes ancianos y jóvenes, sino una mayor sensibilidad de algunos individuos de edad avanzada no pueden descartarse. Un estudio farmacocinético realizado en pacientes ancianos hospitalizados indicó que el pico ramiprilat niveles y el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC) para ramiprilat son más altos en los pacientes de edad avanzada. 8.6 Insuficiencia renal En un estudio farmacocinético de dosis única se llevó a cabo en pacientes hipertensos con diferentes grados de insuficiencia renal que recibieron una dosis única de 10 mg de ramipril. Los pacientes fueron estratificados en cuatro grupos basados en las estimaciones iniciales de la depuración de creatinina: normal (15 ml / min). En promedio, el 024h AUC para ramiprilat fue aproximadamente 1,7 veces más alta, 3,0 veces mayor, y 3,2 veces mayor en los grupos con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente, en comparación con el grupo con función renal normal. En general, los resultados sugieren que la dosis inicial de ramipril se debe ajustar a la baja en los pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave. 10 SOBREDOSIS dosis orales únicas de ramipril en ratas y ratones de 10 g / kg11 g / kg causaron letalidad significativa. En los perros, las dosis orales de hasta 1 g / kg inducidos solamente un ligero malestar gastrointestinal. Los datos limitados sobre la sobredosis humana están disponibles. Las manifestaciones clínicas más probables serían síntomas atribuibles a la hipotensión. determinaciones de laboratorio de los niveles séricos de ramipril y sus metabolitos no están ampliamente disponibles, y tales determinaciones han, en cualquier caso, no establecido papel en el tratamiento de la sobredosis ramipril. están disponibles para sugerir maniobras fisiológicas (por ejemplo, las maniobras para cambiar el pH de la orina) que puedan acelerar la eliminación de ramipril y sus metabolitos no los datos. Del mismo modo, no se sabe que, en su caso, de estas sustancias se pueden eliminar eficazmente del cuerpo mediante hemodiálisis. La angiotensina II presumiblemente podría servir como un antagonista-antídoto específico en la fijación de sobredosis ramipril, pero angiotensina II es esencialmente fuera disponible de instalaciones de investigación dispersos. Debido a que el efecto hipotensor de ramipril se logra a través de la vasodilatación y la hipovolemia efectiva, es razonable para tratar la sobredosis ramipril mediante la infusión de solución salina normal. 11 DESCRIPCIÓN Ramipril es un derivado de ácido 3,3,0-octano-3-carboxílico 2-aza-biciclo. Es una sustancia cristalina blanca soluble en disolventes orgánicos polares y soluciones acuosas tamponadas. Ramipril funde entre 105112C. El número de registro CAS 87333-19-5 es. Ramiprils nombre químico es (2 S, 3a S, 6a S) -1 (S) - N - (S) -1-carboxi-3-fenilpropil alanil octahidrociclopenta b pirrol-2-carboxílico, éster 1-etílico. Los ingredientes inactivos presentes se pregelatinizado NF almidón, gelatina y dióxido de titanio. La cubierta de la cápsula contiene 1,25 mg de óxido de hierro amarillo, la cubierta de la cápsula contiene 2,5 mg DC azul 1. La fórmula estructural para ramipril es: Su fórmula empírica es C 23 H 32 N 2 O 5 y su peso molecular es 416,5. Ramiprilat, el metabolito diácido de ramipril, es un inhibidor de ACE no sulfhidrilo. Ramipril se convierte a ramiprilat por escisión hepática del grupo éster. 12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA 12.1 Mecanismo de acción El ramipril y ramiprilat inhibe la ECA en sujetos humanos y animales. Enzima convertidora de angiotensina es una peptidil dipeptidasa que cataliza la conversión de angiotensina I en la sustancia vasoconstrictor, la angiotensina II. La angiotensina II también estimula la secreción de aldosterona por la corteza adrenal. La inhibición de la ECA produce un descenso de la angiotensina II en plasma, lo que conduce a la disminución de la actividad de vasopresores y a la disminución de la secreción de aldosterona. Este último descenso puede resultar en un pequeño aumento de potasio en suero. En pacientes hipertensos con función renal normal tratado con ALTACE solos durante un máximo de 56 semanas, aproximadamente 4 de los pacientes durante el estudio tenía una cantidad anormalmente alta de potasio en suero y un aumento de la línea de base mayor que 0,75 mEq / L, y ninguno de los pacientes tenía una forma anormal niveles bajos de potasio y una disminución desde el inicio mayor que 0,75 mEq / L. En el mismo estudio, aproximadamente el 2 de los pacientes tratados con ALTACE e hidroclorotiazida durante un máximo de 56 semanas tuvieron valores anormalmente altos de potasio y un aumento del valor basal de 0,75 mEq / L o mayor, y aproximadamente 2 tenían valores anormalmente bajos y disminuye desde el valor inicial de 0,75 mEq / L o más advertencias ver y precauciones (5.8). La eliminación de la angiotensina II retroalimentación negativa sobre la secreción de renina conduce a una mayor actividad de la renina plasmática. El efecto de ramipril en la hipertensión parece ser el resultado al menos en parte de la inhibición de ambos tejidos y la circulación de la actividad ACE, reduciendo de esta manera la formación de angiotensina II en el tejido y plasma. Enzima convertidora de angiotensina es idéntica a la quininasa, una enzima que degrada la bradiquinina. Si el aumento de los niveles de bradiquinina, un péptido vasopresor potente, juegan un papel en los efectos terapéuticos de ALTACE permanece por esclarecer. Si bien el mecanismo a través del cual ALTACE disminuye la presión arterial se cree que es principalmente la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona, ALTACE tiene un efecto antihipertensivo incluso en pacientes con hipertensión con renina baja. Aunque era ALTACE antihipertensivo en todas las razas estudiadas, los pacientes hipertensos negros (por lo general una población hipertensa con renina baja) tuvieron descenso respuesta a la monoterapia con una presión arterial, aunque un medio de respuesta más pequeño, que los pacientes no negros. 12.2 Farmacodinámica dosis individuales de ramipril de 2,5 mg MG20 producen aproximadamente 6.080 inhibición de la actividad de la ECA 4 horas después de la dosificación con aproximadamente 4.060 inhibición después de 24 horas. Las dosis orales múltiples de ramipril de 2,0 mg o más causa la actividad plasmática de la ECA a caer más de un 90 después de la dosificación 4 horas, con más del 80 por inhibición de la actividad de la ECA de permanecer 24 horas después de la dosificación. El efecto más prolongado de incluso pequeñas dosis múltiples presumiblemente refleja la saturación de los sitios de la ECA por ramiprilat y liberación relativamente lenta de los sitios de unión. 12.3 Farmacocinética Tras la administración oral de ALTACE, las concentraciones plasmáticas máximas (C max) de ramipril se alcanzan de 1 hora. El grado de absorción es de al menos 5060, y no está influenciada significativamente por la presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal, aunque se reduce la velocidad de absorción. En un ensayo en el que los sujetos recibieron cápsulas Altace o el contenido de las cápsulas idénticas disueltos en agua, disuelto en el jugo de manzana, puré de manzana o suspendidos en los niveles séricos ramiprilato fueron esencialmente sin relación con el uso o no uso del líquido concomitante o alimentos. La escisión del grupo éster (principalmente en el hígado) convierte ramipril a su metabolito diácido activo, ramiprilat. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan de ramiprilat 24 horas después de la ingesta de drogas. La unión a proteínas séricas de ramipril es de aproximadamente 73 y que de ramiprilat sobre 56 in vitro, estos porcentajes son independientes de la concentración en el rango de 0,01 g / ML10 g / mL. Ramipril se metaboliza casi completamente a ramiprilat, que tiene alrededor de 6 veces la actividad inhibidora de la ACE de ramipril, y al éster de dicetopiperazina, el ácido dicetopiperazina, y los glucurónidos de ramipril y ramiprilat, todos los cuales son inactivos. Las concentraciones plasmáticas de ramipril y ramiprilat aumento con el aumento de la dosis, pero no son estrictamente proporcionales a la dosis. El AUC de 24 horas para ramiprilat, sin embargo, es proporcional a la dosis sobre el rango de dosis de 2,5 mg MG20. Los biodisponibilidad absoluta de ramipril y ramiprilat fueron 28 y 44, respectivamente, cuando se comparó 5 mg de ramipril oral con la misma dosis de ramipril administrado por vía intravenosa. Después de la dosificación una vez al día, las concentraciones plasmáticas en estado estacionario de ramiprilat se alcanzan por la cuarta dosis. Las concentraciones en estado estacionario de ramiprilat son algo más altas que las observadas después de la primera dosis de ALTACE, especialmente a dosis bajas (2,5 mg), pero la diferencia es clínicamente insignificante. Las concentraciones plasmáticas de declive ramiprilat de una manera trifásica (rápida disminución inicial, fase de eliminación aparente, fase de eliminación terminal). La disminución inicial rápida, lo que representa la distribución de la droga en un compartimiento periférico grande y la posterior unión de plasma y tejido ACE, tiene una vida media de 24 horas. Debido a su potente unión a la ECA y disociación lenta de la enzima, ramiprilat muestra dos fases de eliminación. La fase de eliminación aparente corresponde a la liquidación de ramiprilat libre y tiene una vida media de 918 horas. La fase de eliminación terminal tiene una vida media prolongada (50 horas) y probablemente representa la cinética de unión / disociación del complejo ramiprilat / ACE. No contribuye a la acumulación de la droga. Después de múltiples dosis diarias de 5 ALTACE MG10 mg, la vida media de las concentraciones de ramiprilato dentro del rango terapéutico era 1317 horas. En pacientes con aclaramiento de creatinina de 40 ml / min / 1,73 m 2 niveles máximos de ramiprilat se duplicaron, y las concentraciones mínimas pueden ser tanto como quintuplicado. En los regímenes de dosis múltiple, la exposición total a ramiprilat (AUC) en estos pacientes es 34 veces más grande que se encuentra en pacientes con función renal normal que reciben dosis similares. En pacientes con insuficiencia hepática, el metabolismo de ramipril a ramiprilat parece estar disminuido, posiblemente debido a la disminución de la actividad de esterasas hepáticas, y los niveles de plasma ramipril en estos pacientes son el aumento de aproximadamente 3 veces. Las concentraciones máximas de ramiprilat en estos pacientes, sin embargo, no son diferentes de los observados en sujetos con función hepática normal, y el efecto de una dosis dada de la actividad de plasma ACE no varía con la función hepática. Después de la administración oral de ramipril, alrededor del 60 del fármaco original y sus metabolitos se eliminan por la orina, y alrededor del 40 se encuentra en las heces. Drogas recuperado en las heces puede representar tanto la excreción biliar de metabolitos y / o el fármaco no absorbido, sin embargo la proporción de una dosis eliminada por la bilis no se ha determinado. Menos de 2 de la dosis administrada se recuperó en la orina como ramipril sin cambios. La excreción urinaria de ramipril, ramiprilat, y sus metabolitos se reduce en pacientes con insuficiencia renal. En comparación con los sujetos normales, pacientes con aclaramiento de creatinina de 40 ml / min / 1,73 m 2 tuvieron mayores niveles de pico y valle ramiprilato y tiempos un poco más en las concentraciones máximas. 13 CLÍNICA TOXICOLOGÍA 13.1 Carcinogénesis, mutagénesis, se encontró deterioro de la fertilidad No hay evidencia de un efecto cancerigeno cuando ramipril se le dio por sonda a ratas durante hasta 24 meses a dosis de hasta 500 mg / kg / día o con los ratones durante un máximo de 18 meses a dosis de hasta 1000 mg / kg / día. (Para cualquiera de las especies, estas dosis son aproximadamente 200 veces la dosis máxima recomendada en humanos cuando se compara sobre la base de la superficie corporal.) No se detectó ninguna actividad mutagénica en la prueba de Ames en bacterias, el ensayo de micronúcleos en ratones, la síntesis de ADN no programada en una línea celular humana, o un ensayo de gen-mutación directa en una línea celular de ovario de hámster chino. Varios metabolitos y productos de degradación de ramipril también fueron negativos en la prueba de Ames. Un estudio en ratas con dosis tan grandes como 500 mg / kg / día no produjo efectos adversos sobre la fertilidad. No se observaron efectos teratogénicos de ramipril fueron vistos en estudios de ratas embarazadas, conejos y monos cynomolgus. Sobre una base de área de superficie corporal, las dosis utilizadas fueron de hasta aproximadamente 400 veces (en ratas y monos) y 2 veces (en conejos) la dosis recomendada en humanos. 14 ESTUDIOS CLÍNICOS 14.1 Hipertensión ALTACE ha sido comparado con otros inhibidores de la ECA, betabloqueantes y diuréticos tiazídicos como monoterapia para la hipertensión. Fue aproximadamente tan eficaz como otros inhibidores de la ECA y como atenolol. La administración de ALTACE a los pacientes con leve a moderada hipertensión da lugar a una reducción de la presión arterial en posición supina y de pie a aproximadamente la misma medida sin taquicardia compensatoria. hipotensión postural sintomática es poco frecuente, aunque puede ocurrir en pacientes que son salada y / o con depleción de volumen Advertencias ver y precauciones (5.5). El uso de ALTACE en combinación con diuréticos tiazídicos da efecto mayor que la observada con cualquier agente solo la reducción de la presión arterial. En estudios de dosis única, dosis de 5 mg de MG20 ALTACE bajan la presión arterial dentro de las 12 horas, con reducciones máximas alcanzan las 36 horas después de la dosificación. El efecto antihipertensivo de una sola dosis persistió durante 24 horas. En plazo más largo (412 semanas) estudios controlados, las dosis una vez al día de 2,5 mg MG10 fueron similares en su efecto, la reducción en posición supina o de pie sistólica y diastólica de la sangre presiones de 24 horas después de la dosificación en alrededor de 6/4 mmHg más que el placebo. En las comparaciones de pico vs. efecto cubeta, el efecto a través representaba alrededor del 5060 de la respuesta del pico. En un estudio comparando la titulación dividido (bid) versus el tratamiento una vez al día, el régimen fue superior dividida, lo que indica que para algunos pacientes, el efecto antihipertensivo con la dosificación una vez al día no se mantiene adecuadamente. En la mayoría de los ensayos, el efecto antihipertensivo de ALTACE aumentó durante las primeras semanas de mediciones repetidas. El efecto antihipertensivo de ALTACE se ha demostrado que continuar durante la terapia a largo plazo durante al menos 2 años. La retirada brusca de ALTACE no ha dado lugar a un aumento rápido de la presión arterial. ALTACE ha sido comparado con otros inhibidores de la ECA, betabloqueantes y diuréticos tiazídicos. ALTACE fue aproximadamente tan eficaz como otros inhibidores de la ECA y como atenolol. En ambos caucásicos y negros, hidroclorotiazida (25 o 50 mg) fue significativamente más eficaz que el ramipril. ALTACE fue menos eficaz en los negros que en los caucásicos. La eficacia de ALTACE no fue influenciado por la edad, el sexo o el peso. En un estudio controlado de línea de base de 10 pacientes con hipertensión esencial leve, reducción de la presión arterial se acompañó de un aumento del 15 en el flujo sanguíneo renal. En voluntarios sanos, la tasa de filtración glomerular se mantuvo sin cambios. 14.2 Reducción de riesgo de infarto de miocardio, ictus y muerte por causa cardiovascular en el estudio HOPE fue un grande, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, 2 estudio de diseño factorial 2 realizado en 9541 pacientes (4645 en ALTACE) que eran 55 años o más y considerados de alto riesgo de desarrollar un evento cardiovascular mayor debido a un historial de enfermedad arterial coronaria, accidente cerebrovascular, enfermedad vascular periférica o diabetes que fue acompañado por al menos otro factor de riesgo cardiovascular (hipertensión, niveles elevados de colesterol total , niveles bajos de HDL, el tabaquismo, o microalbuminuria documentado). Los pacientes eran o normotensos o en tratamiento con otros agentes antihipertensivos. Los pacientes fueron excluidos si tenían insuficiencia cardíaca clínica o se sabe que tienen una baja fracción de eyección (0,40). Este estudio fue diseñado para examinar el largo plazo (media de 5 años) los efectos de ALTACE (10 mg por vía oral una vez al día) en el criterio de valoración combinado de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte por causas cardiovasculares. Los resultados del estudio HOPE demostró que ALTACE (10 mg / día) redujo significativamente la tasa de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte por causas cardiovasculares (826/4652 vs. 651/4645, riesgo relativo 0,78), así como las tasas de la 3 componentes del criterio de valoración combinado. El riesgo relativo de los resultados compuestos en el grupo de ALTACE en comparación con el grupo de placebo fue de 0,78 (intervalo de confianza 95, 0.700.86). El efecto fue evidente después de 1 año de tratamiento. Tabla 3. Resumen de los componentes combinados y Estudio EndpointsHOPE Figura 1. Las estimaciones de Kaplan-Meier del resultado compuesto de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte cardiovascular de causas en el grupo ramipril y el grupo placebo ALTACE fue eficaz en diferentes subgrupos demográficos (es decir, el género , edad), los subgrupos definidos por la enfermedad subyacente (por ejemplo, enfermedad cardiovascular, hipertensión), y los subgrupos definidos por la medicación concomitante. No hubo datos suficientes para determinar si o no ALTACE fue igual de efectivo en subgrupos étnicos. Este estudio fue diseñado con un subestudio preespecificado en diabéticos con al menos otro factor de riesgo cardiovascular. Efectos de ALTACE en el criterio de valoración combinado y sus componentes fueron similares en los diabéticos (N3577) a los de la población total del estudio. Tabla 4. Resumen de los puntos finales combinados y componentes de Reducción Estudio DiabeticsHOPE Riesgo relativo (IC 95) P-Value El infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte por causas cardiovasculares muerte por causas cardiovasculares Figura 2. El efecto beneficioso del tratamiento con ALTACE en el resultado compuesto del infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte cardiovascular de Causas en general y en la enfermedad cerebrovascular Subgrupos Varios se definió como accidente cerebrovascular o accidentes isquémicos transitorios. El tamaño de cada símbolo es proporcional al número de pacientes en cada grupo. Las opciones de tratamiento con las mujeres que planean quedar embarazadas. Para cualquier otra consulta, haga clic aquí. Los productos descritos en este documento pueden tener etiquetas de productos en otros países. La información en este sitio está destinado a proporcionar respuestas basadas equilibrada, científica, y la evidencia para preguntas médicas no solicitados.
No comments:
Post a Comment