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250 mg después de cada diálisis Los pacientes con insuficiencia renal en hemodiálisis desde 4 horas de hemodiálisis resultó en hasta un 75 por disminución de las concentraciones plasmáticas de penciclovir, famciclovir debe administrarse inmediatamente después de la diálisis. Los regímenes de dosis recomendadas para los pacientes de hemodiálisis se incluyen en la Tabla 1. Los pacientes con insuficiencia hepática No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. están disponibles para los pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.4 y 5.2) pero no los datos. Las personas de edad (65 años) Modificación de la dosis no es necesaria a menos que se deteriora la función renal. No se ha establecido la seguridad y eficacia de famciclovir en niños y adolescentes menores de 18 años de edad. Los datos actualmente disponibles se describen en las secciones 5.1 y 5.2. Forma de administración Famvir puede tomarse independientemente de las comidas (ver sección 5.2). Hipersensibilidad al principio activo oa alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Hipersensibilidad a penciclovir. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Uso en pacientes con insuficiencia renal En pacientes con deterioro de la función renal ajuste de la dosis es necesario (ver secciones 4.2 y 4.9). Uso en pacientes con insuficiencia hepática famciclovir no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave. La conversión de famciclovir a su penciclovir metabolito activo puede verse afectada en estos pacientes que resulta en concentraciones plasmáticas de penciclovir menores y por tanto se puede producir una disminución de la eficacia de famciclovir. El uso para el tratamiento zoster La respuesta clínica debe vigilarse estrechamente, especialmente en pacientes inmunocomprometidos. Se debe considerar a la terapia antiviral intravenoso cuando la respuesta a la terapia oral se considera insuficiente. Los pacientes con herpes zoster complicada, es decir, aquellos con afectación visceral, zoster diseminado, neuropatías motoras, encefalitis y complicaciones cerebrovasculares deben ser tratados con la terapia antiviral intravenoso. Por otra parte, los pacientes inmunocomprometidos con zoster oftálmico o aquellos con un alto riesgo de diseminación de la enfermedad y la afección de órganos viscerales deben ser tratados con la terapia antiviral intravenoso. La transmisión del herpes genital Los pacientes deben ser advertidos de evitar las relaciones sexuales cuando los síntomas están presentes, incluso si se ha iniciado el tratamiento con un antiviral. Durante el tratamiento de supresión con agentes antivirales, la frecuencia de la excreción del virus se reduce significativamente. Sin embargo, la transmisión es todavía posible. Por lo tanto, además del tratamiento con famciclovir, se recomienda que los pacientes utilizan prácticas sexuales más seguras. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Efectos de otros medicamentos sobre famciclovir Sin clínicamente se han identificado interacciones significativas. El uso concomitante de probenecid puede producir un aumento de las concentraciones plasmáticas de penciclovir, el metabolito activo de famciclovir, al competir por la eliminación. Por lo tanto, los pacientes que recibieron famciclovir a una dosis de 500 mg tres veces al día se administra conjuntamente con probenecid, deben ser monitorizados para la toxicidad. Si los pacientes experimentan mareos intensos, somnolencia, confusión y otras alteraciones del sistema nervioso central, una reducción de la dosis de famciclovir a 250 mg tres veces al día puede ser considerado. El famciclovir necesita aldehído oxidasa para convertir en penciclovir, su metabolito activo. Raloxifeno se ha demostrado que es un potente inhibidor de esta enzima in vitro. Co-administración de raloxifeno podría afectar a la formación de penciclovir y por lo tanto la eficacia de famciclovir. Cuando raloxifeno es coadministrado con famciclovir la eficacia clínica de la terapia antiviral debe ser monitoreada. 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia Mujeres en edad fértil No hay datos que apoyan las recomendaciones especiales en mujeres en edad fértil. Los pacientes con herpes genital deben ser advertidos de evitar las relaciones sexuales cuando los síntomas están presentes, incluso si se ha iniciado el tratamiento. Se recomienda que los pacientes utilizan la práctica de sexo seguro (ver sección 4.4). Hay una cantidad limitada de datos (menos de 300 los resultados del embarazo) por el uso de famciclovir en mujeres embarazadas. Sobre la base de estas cantidades limitadas de información, el análisis acumulativo de los dos casos de embarazo prospectivos y retrospectivos no proporcionó evidencia que indica que el producto hace que cualquier defecto o anomalía congénita fetal específica. Los estudios en animales no han mostrado efectos embriotóxicos o teratogénicos con famciclovir o penciclovir (el metabolito activo de famciclovir). Famciclovir sólo debe usarse durante el embarazo cuando los beneficios potenciales del tratamiento superan los riesgos potenciales. Se desconoce si el famciclovir se excreta en la leche materna humana. Los estudios en animales han demostrado la excreción de penciclovir en la leche materna. Si, la interrupción de la lactancia materna se puede considerar el tratamiento de condiciones mujer mandatos con famciclovir. Los datos clínicos no indican un impacto de famciclovir en la fertilidad masculina después de un tratamiento a largo plazo a una dosis oral de 250 mg dos veces al día (ver sección 5.3). 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han estudiado los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, los pacientes que experimenten mareos, somnolencia, confusión y otras alteraciones del sistema nervioso central mientras esté tomando famciclovir debe abstenerse de conducir o manejar maquinaria. 4.8 Reacciones dolor de cabeza y náuseas efectos han sido reportados en los estudios clínicos. Estos fueron generalmente leves o moderadas en la naturaleza y se produjeron con una incidencia similar en los pacientes que recibieron tratamiento con placebo. Se añadieron todas las demás reacciones adversas durante la comercialización. Los ensayos clínicos controlados con placebo activas mundial agrupada o (n2326 para el brazo Famvir) se revisaron retrospectivamente para obtener una categoría de frecuencia para todas las reacciones adversas mencionadas a continuación. La siguiente tabla especifica la frecuencia estimada de reacciones adversas sobre la base de todas las notificaciones espontáneas y literatura casos que han sido reportados por Famvir desde su introducción al mercado. Las reacciones adversas (Tabla 2) se clasifican según su frecuencia, utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (1 / 10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Tabla 2 Reacciones adversas de los ensayos clínicos y post-comercialización notificaciones espontáneas de sangre y del sistema linfático reacciones cutáneas graves (por ejemplo, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica), vasculitis leucocitoclástica. En general, las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos con pacientes inmunocomprometidos fueron similares a los reportados en la población inmunocompetente. Náuseas, vómitos y pruebas de función hepática anormal se informaron con mayor frecuencia, especialmente en dosis más altas. La notificación de sospechas de reacciones adversas informar sospechas de reacciones adversas después de la autorización del medicamento es importante. Permite el monitoreo continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se les pide a los profesionales sanitarios para reportar cualquier sospecha de reacción adversa a través de la tarjeta amarilla en el Esquema: www. mhra. gov. uk/yellowcard. experiencia de sobredosis con famciclovir es limitado. En el caso de una terapia de apoyo y sintomático sobredosis se debe administrar tan apropiado. La insuficiencia renal aguda se ha reportado raramente en pacientes con enfermedad renal subyacente, donde la dosis de famciclovir no se ha reducido adecuadamente para el nivel de la función renal. El penciclovir es dializables concentraciones plasmáticas se reducen en aproximadamente un 75 tras 4 h de hemodiálisis. 5. Propiedades farmacológicas 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: Nucleósidos y nucleótidos excluidos los inhibidores de transcriptasa inversa, código ATC: Mecanismo de acción J05AB09 famciclovir es el profármaco oral de penciclovir. El famciclovir se convierte rápidamente in vivo en penciclovir, que tiene actividad in vitro contra los virus de herpes simplex (HSV tipos 1 y 2), el virus de la varicela zoster (VZV), virus de Epstein-Barr y citomegalovirus. El efecto antiviral de famciclovir administrado por vía oral se ha demostrado en varios modelos animales: este efecto se debe a la conversión in vivo a penciclovir. En las células infectadas por el virus de la timidina quinasa viral (TK) fosforila penciclovir a una forma monofosfato que, a su vez, se convierte en trifosfato de penciclovir por quinasas celulares. Este trifosfato inhibe la elongación de la cadena de ADN viral por inhibición competitiva con trifosfato de desoxiguanosina para su incorporación en el ADN viral en crecimiento, por lo tanto la replicación del virus detención de ADN viral. El penciclovir trifosfato tiene una semivida intracelular de 10 horas en HSV-1-, 20 horas en el VHS-2 y 7 horas en células infectadas con VZV en cultivo. En las células no infectadas tratadas con penciclovir, las concentraciones de penciclovir-trifosfato son sólo apenas detectable. Por lo tanto la probabilidad de toxicidad para las células huésped de mamífero es baja y es poco probable de ser afectados por concentraciones terapéuticas de penciclovir células no infectadas. Como aciclovir, penciclovir resistencia se asocia con mutaciones principalmente en el gen de la timidina quinasa (TK) resultantes en la deficiencia o alterado la especificidad de sustrato de esta enzima, y ​​en un grado mucho menor en el gen de ADN polimerasa. La mayoría de los aislados clínicos de HSV y VZV resistente a aciclovir también son resistentes a penciclovir, pero la resistencia cruzada no es universal. Los resultados de 11 estudios clínicos realizados en todo el mundo penciclovir (formulaciones tópicas o intravenosas) o famciclovir en pacientes inmunocompetentes o inmunocomprometidos, incluyendo estudios de hasta 12 meses de tratamiento con famciclovir, han demostrado una pequeña frecuencia global de cepas resistentes a penciclovir: 0,2 (2/913) en pacientes inmunocompetentes y 2,1 (6/288) en pacientes inmunocomprometidos. Los aislamientos resistentes se encuentran principalmente en el inicio del tratamiento o en un grupo placebo, con la resistencia que ocurre en o después del tratamiento con famciclovir o penciclovir sólo en dos pacientes inmunocomprometidos. En estudios controlados con placebo y activo controlado tanto en pacientes inmunocompetentes e inmunocomprometidos con herpes zoster sin complicaciones, famciclovir fue eficaz en la resolución de las lesiones. En un estudio clínico controlado con activo, famciclovir ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de zoster oftálmico en pacientes inmunocompetentes. La eficacia de famciclovir en pacientes inmunocompetentes con primer episodio de herpes genital se demostró en tres estudios controlados con tratamiento activo. Dos estudios controlados con placebo en pacientes inmunocompetentes y un activo estudio controlado en pacientes infectados por VIH con herpes genital recurrente mostraron que famciclovir fue eficaz. Dos estudios controlados con placebo de 12 meses en los pacientes inmunocompetentes con herpes genital recurrente demostró que los pacientes tratados con famciclovir tuvieron una reducción significativa de recidivas en comparación con los pacientes tratados con placebo. Placebo-controlado y estudios no controlados de duración hasta 16 semanas mostraron que famciclovir fue eficaz en la supresión del herpes genital recurrente en pacientes infectados por el VIH el estudio controlado con placebo mostró que famciclovir redujo significativamente la proporción de días de ambos HSV sintomática y asintomática vertimiento . Famciclovir gránulos orales experimentales se evaluaron en 169 pacientes pediátricos de 1 mes a 6 meses de edad fue baja, lo que impide cualquier evaluación de la seguridad famciclovirs en este grupo de edad. 5.2 Propiedades farmacocinéticas El famciclovir es el profármaco oral del penciclovir compuesto con actividad antiviral. Después de la administración oral, famciclovir se absorbe y se convierte en penciclovir rápida y extensamente. Biodisponibilidad de penciclovir tras la administración oral de famciclovir era 77. concentración plasmática máxima media de penciclovir, a raíz de una 125 mg, 250 mg, 500 mg y 750 mg dosis oral de famciclovir, fue de 0,8 microgramos / ml, 1,6 microgramos / ml, 3,3 microgramos / ml ml y 5,1 microgramos /, respectivamente, y se produjo en un tiempo medio de 45 minutos después de la dosis. Plasma curvas de concentración-tiempo de penciclovir son similares siguiente y repetir (t. i.d. y b. i.d.) de dosificación, lo que indica que no hay acumulación de penciclovir a dosis repetidas con famciclovir. La extensión de la disponibilidad sistémica (AUC) de penciclovir de famciclovir por vía oral no se ve afectada por los alimentos. El penciclovir y su precursor 6-desoxi están mal (20) unida a las proteínas plasmáticas. Metabolismo y eliminación El famciclovir se elimina principalmente como penciclovir y su precursor 6-desoxi, que se excreta en la orina. No famciclovir sin cambios se ha detectado en la orina. La secreción tubular contribuye a la eliminación renal de penciclovir. El plasma la vida media terminal de penciclovir después, monofásicos y dosis repetidas con famciclovir fue aproximadamente 2 horas. La evidencia de los estudios preclínicos no ha mostrado potencial para la inducción de enzimas del citocromo P450 y la inhibición de la enzima CYP3A4. Características en poblaciones especiales Pacientes con infección por herpes zóster no complicada infección de herpes zóster no altera significativamente la farmacocinética de penciclovir medida después de la administración oral de famciclovir. El plasma vida media terminal de penciclovir en pacientes con herpes zoster fue de 2,8 h y 2,7 ​​h, respectivamente, después de la dosis única y repetida de famciclovir. Los sujetos con insuficiencia renal El aclaramiento plasmático aparente, el aclaramiento renal, y la constante de velocidad de eliminación plasmática de penciclovir disminuyeron linealmente con la reducción de la función renal, tanto después de la dosis únicas y repetidas. El ajuste de dosis es necesario en pacientes con insuficiencia renal (ver sección 4.2). Los sujetos con insuficiencia hepática La insuficiencia hepática leve y moderada no tuvieron efecto sobre el grado de disponibilidad sistémica de penciclovir tras la administración oral de famciclovir. No es necesario ajustar la dosis se recomienda para pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (ver secciones 4.2 y 4.4). La farmacocinética de penciclovir no han sido evaluadas en pacientes con insuficiencia hepática grave. La conversión de famciclovir a la penciclovir metabolito activo puede verse afectada en estos pacientes que resulta en concentraciones plasmáticas de penciclovir menores y por tanto, posiblemente, una disminución de la eficacia de famciclovir. Repetida administración oral de famciclovir (250 o 500 mg tres veces al día) a pacientes pediátricos (6-11 años) infectados con hepatitis B no tuvo un efecto notable sobre la farmacocinética de penciclovir en comparación con los datos de dosis únicas. No hubo acumulación de penciclovir. En los niños (1-12 años) con infección por el virus del herpes simple o varicela que recibieron dosis orales únicas de famciclovir (ver sección 5.1), el aclaramiento aparente de penciclovir aumentó con el peso del cuerpo de una manera no lineal. La eliminación vida media plasmática de penciclovir tendió a disminuir con la disminución de la edad, de un promedio de 1,6 horas en los pacientes de 6-12 años a 1,2 horas en pacientes de 1-2 años. Las personas de edad (65 años) Basado en comparaciones entre estudios, la media de penciclovir AUC fue de aproximadamente 30 superior y penciclovir depuración renal, 20 más baja después de la administración oral de famciclovir en voluntarios de mayor edad (65-79 años) en comparación con los voluntarios más jóvenes. En parte, esto diferencia puede deberse a las diferencias en la función renal entre los dos grupos de edad. No se recomienda ajustar la dosis según la edad a menos que se deteriora la función renal (ver sección 4.2). Las pequeñas diferencias en el aclaramiento renal de penciclovir entre mujeres y hombres han sido reportados y se atribuye a las diferencias de género en la función renal. No se recomienda ajustar la dosis en función del sexo. 5.3 Los estudios preclínicos datos de seguridad sobre farmacología de seguridad y toxicidad de dosis repetidas no muestran riesgos especiales para los seres humanos. Famciclovir no resultó ser genotóxico en una batería completa de in vivo e in vitro diseñados para detectar la mutación génica, daño cromosómico y el daño irreparable al ADN. El penciclovir, en común con otras sustancias de esta clase, se ha demostrado que causa mutaciones / cromosómica, aberraciones en linfocitos humanos y en el ensayo de linfoma L5178Y ratón a concentraciones al menos 25 veces a 100 veces, respectivamente mayor que la concentración máxima alcanzada en plasma humano después de una sola dosis oral de famciclovir 1500 mg. El penciclovir fue negativo en la prueba de Ames bacteriana y no había evidencia de aumento de la reparación del ADN in vitro. El penciclovir provocó un aumento de la incidencia de micronúcleos en médula ósea de ratón in vivo cuando se administra por vía intravenosa a dosis altamente tóxicos a la médula ósea (810 veces la dosis máxima en humanos basado en la conversión de área de superficie corporal). A dosis altas en ratas hembras, hubo un aumento en la incidencia de adenocarcinoma mamario, un tumor comúnmente observado en la cepa de ratas utilizadas en el estudio de carcinogenicidad. No hubo ningún efecto sobre la incidencia de neoplasia en ratas macho tratadas con dosis de hasta 240 mg / kg / día (correspondiente a una dosis 38,4 mg / kg humana equivalente o 1,3 veces de la dosis diaria total más alta recomendada de 1500 mg famciclovir o un paciente de peso corporal 50 kg) o en ratones de ambos sexos a dosis de hasta 600 mg / kg / día (correspondiente a una dosis 48 mg / kg equivalente en humanos o 1,6 veces de la dosis diaria total más alta recomendada). Se observó alteración de la fertilidad (incluidos los cambios histopatológicos en los testículos, la morfología de los espermatozoides alterado, la concentración de espermatozoides y su motilidad y fertilidad reducida) en ratas macho después de 10 semanas de tratamiento con 500 mg / kg / día (correspondiente a un 80 mg / kg humana dosis equivalente o 2,7 veces de la dosis diaria total más alta recomendada). Por otra parte, la toxicidad testicular se observó en los estudios de toxicidad general. Este hallazgo fue reversible y también se ha observado con otras sustancias de esta clase. Los estudios en animales no indicaron ningún efecto negativo sobre la fertilidad femenina en dosis de hasta 1.000 mg / kg / día (correspondiente a una dosis de 160 mg / kg de equivalente en humanos o 5,3 veces de la dosis total diaria más alta recomendada). estudios de desarrollo embriofetal no mostraron evidencia de efectos adversos a dosis orales de famciclovir y dosis intravenosas de penciclovir correspondiente a 0,7- a 5.3- veces de la dosis total diaria recomendada más alta de famciclovir. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes 6.5 Naturaleza y contenido del envase El herpes zoster tratamiento para pacientes inmunocomprometidos Famvir se suministra en blisters de PVC / PVDC / aluminio que contienen 30 x 500 mg comprimidos. tratamiento de herpes genital Para los pacientes inmunocomprometidos Famvir se suministra en blisters de PVC / PVDC / aluminio que contienen 14 x 500 mg comprimidos para el tratamiento de infecciones agudas o 21 x 500 mg y 56 x 500 mg comprimidos para el tratamiento supresor. 6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones Cualquier material utilizado o los residuos deben eliminarse de acuerdo con las normativas locales. 7. Titular de la autorización Novartis Pharmaceuticals UK Ltd